Nasceu na Figueira da Foz, frequentou a Escola António Arroio, e a Escola Superior de Belas Artes de Lisboa, assim como o Instituto Superior de Artes Plásticas da Madeira.

Em 2021 lançou Sinopse de Amor e Guerra. Anteriormente, os seus livros mais recentes são O Vício dos Livros, O Macaco Bêbado foi à Ópera (Fundação Francisco Manuel dos Santos) e Paz Traz Paz (Companhia Das Letras). Publicou o primeiro romance em 2008, A Carne de Deus — Aventuras de Conrado Fortes e Lola Benites (Bertrand), ao qual se seguiu, em 2009, Enciclopédia da Estória Universal (Quetzal Editores), distinguido com o Grande Prémio de Conto Camilo Castelo Branco. Em 2010, publicou Os Livros Que Devoraram o Meu Pai (Editorial Caminho), galardoado com o Prémio Literário Maria Rosa Colaço, e A Contradição Humana (Caminho), vencedor do prémio Autores SPA/RTP.

Em 2012, foi distinguido com o Prémio da União Europeia de Literatura com o livro A Boneca de Kokoschka (Quetzal, 2010). Jesus Cristo Bebia Cerveja (Alfaguara, 2012) foi prémio Time Out – Livro do Ano e o Melhor Livro do Ano segundo os leitores do jornal Público. Já em 2014, Para onde Vão os Guarda-chuvas (Alfaguara, 2013) venceu o Prémio Autores para Melhor Livro de ficção Narrativa, atribuído pela SPA.

Afonso Cruz já conquistou inúmeros prémios: Grande Prémio de Conto Camilo Castelo Branco 2010, Prémio Literário Maria Rosa Colaço 2009, Prémio da União Europeia para a Literatura 2012, Prémio Autores 2011 SPA/RTP; Menção Especial do Prémio Nacional de Ilustração 2011, Lista de Honra do IBBY – Internacional Board on Books for Young People, Prémio Ler/Booktailors – Melhor Ilustração Original. Foi finalista dos prémios Fernando Namora, Grande Prémio de Romance e Novela APE dos Prémios Time Out 2016, com o romance, Nem Todas as Baleias Voam. Depois disso, já publicou Jalan, Jalan – Uma Leitura do Mundo, Princípio de karenina e Como Cozinhar uma Criança.

Enquanto ilustrador publicou em várias ocasiões: na revista Rua Sésamo, em manuais escolares, storyboards e publicidade. Ilustrou cerca de três dezenas de livros para crianças com textos de José Jorge Letria, António Manuel Couto Viana, Alice Vieira, António Mota, entre vários outros.

Assina uma crónica no Jornal de Letras, Artes e Ideias sob o título Paralaxe. Foi cineasta de animação, integrou a banda The Soaked Lamb e já viajou por mais meia centena de países.